Toxine botulique pmsi kirkland

PTP1B comme oncosuppresseur ii. PTP1B comme oncogène c. Vieillissement d. Délétion génétique totale et spécifique i. Délétion génétique totale ii. Délétion génétique spécifique b. Inhibition pharmacologique i. Challenge du développement et difficultés biochimiques ii. Animaux sauvages b. Souris transgéniques : déficience génétique totale en PTP1B c. Souris transgéniques : déficience génétique spécifique en PTP1B au niveau de l endothélium.

Technique d irradiation a. Irradiation et greffe de moelle b. Vérification du chimérisme hématopoïétique Génotypage a.

Extraction d ADN génomique b. Migration et Révélation II. Tests de tolérance au glucose et à l insuline b.

Mesure de l insulinémie b. Etude de la signalisation de l insuline dans les tissus i. Prélèvements des organes ii. Méthode de séparation des membranes par technique d ultracentrifugation b.

Mesure de l expression protéique du transporteur du glucose 4 par Western-Blot V. Temps-mouvement b. Extraction b. Traitement DNAse c. Réaction de transcription inverse d. PCR quantitative. Evaluation des paramètres métaboliques b. Evaluation des consommations alimentaire et hydrique c. Etude de l expression de gènes myocardiques b. Liste des signes cliniques possibles du SIRS.

Inter-relations entre la dysfonction d organes, l infection, le sepsis et le choc septique. Proposition de prise en charge d un patient avec infection suspectée. Initiation de la réponse immune par la voie du TLR4. Réaction de synthèse du NO. Signalisation adrénergique et conséquences cardiaques dans le sepsis. Trafic calcique et conséquences cardiaques dans le sepsis. Structure détaillée du récepteur à l insuline RI dans ses différentes configurations. Voie de signalisation MAPK dépendante de l insuline.

Activation et régulation de l AMPK. Vue générale de l ensemble des effets et rôles de l AMPK. Représentation schématique du Cycle de Randle.

Régulation d IRS-1 par les cytokines pro-inflammatoires. Voies de la glucotoxicité. Réaction enzymatique de phosphorylation et de déphosphorylation. Voie de signalisation de l insuline et rôle de PTP1B en physiologie. Figure 30 : Voies de signalisation physiologiques et pathologiques régulées par la PTP1B dans le système cardiovasculaire. Figure 33 : Protocole d irradiation et de greffe de moelle osseuse. Figure 36 : Photographies de la chirurgie de Ligature et Perforation Caecale.

Figure 38 : Représentation schématique de la technique de séparation des membranes par ultracentrifugation. Figure 39 : Procédure de montage et de visualisation de l artère mésentérique sur l artériographe d Halpern. Figure 40 : Séquences sens et anti-sens des amorces utilisées en qpcr. Figure 41 : Courbe de survie. Figure 42 : Evaluation des paramètres métaboliques en pré- et post-opératoires. Figure 43 : Evaluation des consommations alimentaire et hydrique.

Figure 44 : Evaluation de l utilisation des substrats. Figure 45 : Evaluation échocardiographique. Figure 46 : Evaluation de la fonction vasculaire par artériographie. Figure 47 : Evaluation de la fonction cardiaque par échocardiographie. Figure 49 : Expressions protéiques myocardiques après injection de LPS. Figure 50 : Expressions protéiques vasculaires après injection de LPS. Figure 51 : Etudes de la survie. Figure 52 : Figure 53 : Figure 54 : Tests de tolérance au glucose et à l insuline.

Etudes de la fonction vasculaire, de la survie et de la tolérance au glucose chez les souris irradiées. Vue d ensemble du rôle de PTP1B. Si plusieurs études démontrent que l insulinothérapie à forte dose diminue la mortalité et prévient la dysfonction multi-organes, elle est souvent controversée car responsable d hypoglycémies délétères.

L idée développée dans le laboratoire est que l inhibition de la PTP1B pourrait constituer une cible thérapeutique potentielle dans le sepsis en améliorant la sensibilité à l insuline et ainsi les conséquences sur la fonction endothéliale et cardiaque.

Bien qu il ait été montré que la délétion génétique en PTP1B diminue la dysfonction cardiovasculaire lors du sepsis, les effets de cette délétion sur le métabolisme glucidique dans l amélioration de la dysfonction cardiovasculaire restent méconnus et constituent l objectif de notre travail. Dans un modèle de sepsis induit par Ligature et Perforation Caecale, nous avons pu mettre en évidence que la délétion génétique totale de PTP1B limite l insulino-résistance induite par le sepsis, améliore la voie de signalisation dépendante de l AMPK et la translocation des GLUT-4 et diminue l inflammation.

Ces effets s accompagnent d une diminution de la dysfonction endothéliale induite par le sepsis et améliore la production de NO. La délétion génétique endothéliale de PTP1B permet quant à elle une amélioration significative de la fonction endothéliale et de la sensibilité à l insuline et au glucose.

Ces travaux ont donc permis de mettre en évidence l effet bénéfique de la délétion génétique en PTP1B dans le sepsis par amélioration de la sensibilité à l insuline et des conséquences sur la fonction endothéliale et cardiaque. Mots clés : glucose, hyperglycémie, insulino-résistance, PTP1B, sepsis sévère, dysfonction vasculaire. Several studies have demonstrated that high-dose insulin therapy reduces mortality and prevents multi-organ dysfunction but is controversial because it is often associated with deleterious hypoglycemia.

The concept developed in our laboratory is that PTP1B inhibition could be a potential therapeutic target in sepsis by improving both insulin sensitivity and these consequences on endothelial and cardiac function.

PTP1B genetic deletion has been shown to decrease cardiovascular dysfunction in sepsis but the effects of this deletion on carbohydrate metabolism in the improvement of cardiovascular dysfunction remain unknown and constitute the objective of our work.

These effects are followed by decreased endothelial dysfunction induced by sepsis and improves NO production. The endothelial PTP1B genetic deletion, significantly improves endothelial function, insulin and glucose sensitivity. This work demonstrate the beneficial effect of the PTP1B genetic deletion in the sepsis by improvement of the insulin sensibility and these consequences on endothelial and cardiac function.

Plus tard, en avant J-C, dans son Corpus Hippocraticum, le philosophe Hippocrate reprend ce terme pour décrire la dérégulation des humeurs corporelles comme étant la cause de toutes les maladies. Bien que les termes employés à l époque nous semblent éloignés de la médecine moderne, ces découvertes sont belles et bien le fondement des pensées actuelles.

L époque des Temps Modernes XV ème XVIII ème sièclesmarquée par les pandémies de peste, de choléra ou de tuberculose, voit se développer les connaissances autour de la transmission des maladies infectieuses. Le XIX ème siècle représente une ère où le savoir médical est en plein essor.

Grâce aux connaissances de nombreux hommes comme Joseph Lister, Ignaz Semmelweiss, Louis Pasteur et Robert Koch, l origine et le mode de transmission des infections sont maintenant acquis et décrits. La découverte de la pénicilline par Sir Alexander Fleming permet en parallèle de débuter les traitements des infections diverses.

En France, le nombre de sepsis sévères et de chocs septiques est estimé à cas par an représentant ainsi 8 à 15 cas pour admissions en réanimation 8. L ensemble de ces données en font un problème de santé publique majeur. Il existe aussi de nombreux co-facteurs augmentant le risque de sepsis. En effet, l étude EPISEPSIS menée dans les services de réanimation français et portant sur différentes cohortes de patients, démontre que les pathologies sous-jacentes telles que l insuffisance cardiaque, la cirrhose hépatique ou l immunodépression augmentent à la fois le risque de développer 12 un sepsis mais aussi le taux de mortalité associé.

Aussi, les patients porteurs d une immunosuppression par la présence d une néoplasie présentent un risque plus important de sepsis et de mortalité indépendamment de l âge De nombreuses études ont montré l implication de facteurs génétiques dans l augmentation du risque infectieux. Enfin, d autres facteurs de prédisposition rentrent en jeu tels que l âge, avec une nette majoration du nombre de cas à partir de 65 ans ; le genre, avec une plus forte incidence et une plus forte mortalité chez les hommes 17 ; l ethnie, avec une plus forte incidence en Asie du Sud et de l Est ainsi que dans le Pacifique 18 et une plus forte incidence chez les personnes à la peau de couleur noire ceci pouvant s expliquer par certaines co-morbidités associées telles que le VIH ou le diabète 19, À ce jour, la prise en charge des patients septiques dans les services de réanimation français représente une préoccupation majeure en raison de l augmentation des admissions à l hôpital, du pronostic sévère avec un taux de mortalité élevé en cas de facteurs associés et des difficultés d une identification précoce.

Evolution de la définition du sepsis a. Lors de ce consensus, le syndrome de réponse inflammatoire systémique SIRS est défini comme un processus inflammatoire systémique non infectieux survenant suite à une agression telle qu un traumatisme, une brûlure, une ischémie, une pancréatite ou autre.

Le sepsis est quant à lui décrit comme un SIRS associé à une infection confirmée et comprenant au moins deux des symptômes décrits précédemment figure 1. Figure 1 : Inter-relations entre le syndrome de réponse inflammatoire systémique SIRSl infection et le sepsis. Le SIRS est un processus inflammatoire systémique non infectieux survenant suite à une agression telle qu un traumatisme, une brûlure, une ischémie, une pancréatite ou autre.

Le sepsis est décrit comme un SIRS associé à une infection confirmée. Le choc septique est quant à lui défini comme un sepsis sévère associé à une hypotension tissulaire persistante malgré une ressuscitation adéquate par remplissage vasculaire 6. Bien que ces définitions aient le mérite d initier une prise de conscience sur la pathologie septique, les conclusions sur la prise en charge des patients restent floues.

Les auteurs témoignent eux-mêmes de leurs difficultés à reconnaitre et à identifier les différentes variables des états inflammatoires entraînant une réponse des professionnels de santé pas toujours appropriée. Consensus de : autre définition du sepsis Enun nouveau consensus est réuni pour modifier les définitions du sepsis et ajouter des précisions quant aux critères diagnostics établis lors du consensus de Dès lors, le syndrome de réponse inflammatoire systémique comprend des paramètres généraux température corporelle, fréquence cardiaque inflammatoires nombre de leucocytes, dosage de protéine C réactivehémodynamiques index cardiaque, tension artérielle et de perfusion tissulaire lactatémie figure 2.

Au vu des limites de la définition du SIRS établie lors du consensus deles auteurs constituent une liste de signes cliniques permettant de mieux diagnostiquer un SIRS. Cette liste comprend des paramètres généraux, inflammatoires, hémodynamiques et de perfusion tissulaire.

À nouveau, bien que ces définitions renforcent la compréhension. Tableaux regroupant les scores de dysfonction d organes en fonction de l organe touché, des indicateurs de dysfonction et du degré de dysfonction. Tableau issu de l article de Marshall, Crit Care Med, c. Consensus de : le sepsis 3. Les définitions précédentes segmentaient cette pathologie en SIRS, sepsis, sepsis sévère et choc septique.

Aujourd hui, les SIRS et sepsis sévère ne sont plus considérés. En effet, les critères du SIRS température, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire ne sont pas jugés assez performants pour déterminer l état de sepsis chez un patient. Le sepsis est donc aujourd hui défini comme une dysfonction d organes causée par une réponse inappropriée de l hôte face à l infection. Le choc septique est quant à lui défini comme un sepsis associant des anomalies circulatoires et métaboliques profondes entraînant une augmentation substantielle de la mortalité figure 4.

Le sepsis est aujourd hui défini comme une dysfonction d organes causée par une réponse inappropriée de l hôte face à l infection. Le choc septique est défini comme un sepsis associant des anomalies circulatoires et métaboliques profondes entraînant une augmentation substantielle de la mortalité. Un patient est considéré en état de sepsis lorsqu il a une infection soupçonnée ou documentée associant au moins deux des points de score SOFA. Bien que l ensemble de ces critères semble précis, il nécessite des prélèvements multiples prélèvements de sang, gaz du sang, ionogramme sanguin, bilan hépatique et des analyses approfondies parfois longues et compromettantes pour le devenir du patient.

Au vu de l importance d identifier le plus précocement possible les patients à risque de sepsis, les experts réunis lors du consensus de ont mis en place un nouveau critère dont l évaluation peut être réalisée au lit du patient ; il s agit du quick-sofa q- SOFA.

Un patient est donc considéré septique s il possède au moins deux de ces critères du q-sofa. Un patient est considéré en état de sepsis lorsqu il a une infection soupçonnée. Un patient est considéré septique s il possède au moins deux des critères de q-sofa. Il peut ensuite être prélevé en vue d analyser le score SOFA reflétant la dysfonction d organes.

Figure issue de l article The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock Sepsis-3JAMA, Cependant, ces systèmes SOFA et q-sofa sont des scores de prédiction de mortalité et non de diagnostic et il est important de confronter ces définitions théoriques à la réalité clinique et à la physiopathologie complexe du sepsis. Physiopathologie de la réponse inflammatoire au cours du sepsis Le sepsis est une pathologie complexe considérée comme une succession d événements biologiques et métaboliques secondaires à l introduction dans l organisme d un agent infectieux étranger endo- ou exotoxine, protéine virale, élément constitutif d un parasite ou d un champignon La physiopathologie du sepsis se décline en trois mécanismes étroitement liés : l initiation de la réponse immune, l activation et l adhésion leucocytaires à l endothélium modifiant le phénotype endothélial et la production de médiateurs inflammatoires L ensemble de ces mécanismes sera détaillé dans ce paragraphe.

Chaque PRR possède ses fonctionnalités propres de localisation, de reconnaissance et d activation de voies en amont.

Lorsque l interaction spécifique PRR-PAMPs a lieu, l agent infectieux est phagocyté et un signal danger est émis, marquant le déclenchement du processus inflammatoire 27, L initiation de la réponse immune est dépendante du type de bactéries infectant l hôte. Une fois la liaison réalisée, la voie de signalisation du TLR4 est mise en place, provoquant l activation de protéines intracellulaires comme la Myeloid differentiation protein 88 MyD88 responsable de l activation de nombreuses voies de signalisation.

Figure issue de Mackmann, Arterioscler. Activation et adhésion leucocytaires L endothélium joue un rôle primordial dans l activation des leucocytes observée dans le sepsis permettant la migration des leucocytes activés au site inflammatoire par sécrétion de molécules d adhérence.

Ce phénomène est à l origine de l adhésion leucocytaire qui se déroule en trois phases : le rolling, l adhérence et la migration. La première étape de l adhésion leucocytaire appelée rolling est responsable d un ralentissement des leucocytes par des interactions de faible intensité avec la cellule endothéliale CE.

Les sélectines E-sélectine ou L-sélectinerésistantes aux forces de cisaillement élevées, représentent les premières molécules d adhérence capables de ralentir les leucocytes L adhérence constitue la deuxième étape de l adhésion leucocytaire. Elle consiste en un attachement solide des leucocytes à la CE grâce à la sécrétion de molécules d adhérence telles que intercellular.

Cette étape d adhérence est lente car dépendante de l expression des molécules ICAM et VCAM non exprimées physiologiquement, nécessitant donc une synthèse protéique. La dernière étape de l adhésion leucocytaire est la migration. Cette étape met en jeu la production de facteurs chimiotactiques tels que l IL-8, le C3a, le C5a, le mitochondrial pyruvate carrier 1 MPC-1 ainsi que le gradient chimio-attractant permettant la migration des leucocytes à travers la barrière endothéliale en direction des tissus de la zone inflammatoire.

Pérennisation du processus inflammatoire L infiltration leucocytaire entraîne une réponse inflammatoire via l expression et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les leucocytes participant ainsi à l entretien du processus inflammatoire Une transcription de facteurs anti-inflammatoires comme l IL est aussi réalisée après l activation de la voie LPS jouant également un rôle majeur dans le maintien de l activation des monocytes et autres cellules activées par le LPS 41, Cette inflammation lors du sepsis va être détectée et intégrée par le système nerveux central et permettre l activation des voies sympathique et parasympathique.

Ce réflexe neuro-inflammatoire entraîne la sécrétion de substances neuromédiatrices stimulant substance P, noradrénaline ou inhibant acétylcholine, adrénaline, PACAP et VIP la réponse inflammatoire. En effet, des études montrent une connexion spécifique et physiologique entre le système nerveux et le système immunitaire inné permettant la production de cytokines pro-inflammatoires durant le sepsis 43, Le processus inflammatoire mis en place lors du sepsis est à la fois pro- et anti-inflammatoire.

À ce profil d hyper-inflammation se caractérisant par la production de cytokines pro-inflammatoires, s ajoute la production de cytokines anti-inflammatoires telles que l IL ou l IL-4 45, Dans une étude clinique réalisée sur 65 patients admis en service de réanimation pour un sepsis, les auteurs observent une augmentation significative des taux de cytokines pro- et anti-inflammatoires.

La présence de cette boucle d entretien du processus inflammatoire, comprenant des réponses anti- et pro-inflammatoires, rend l inflammation excessive et non contrôlée conduisant à l apparition de dysfonction d organes. Mécanismes de la dysfonction vasculaire au cours du sepsis L endothélium est une monocouche cellulaire recouvrant la totalité des systèmes vasculaires. Il représente une interface entre les tissus et les cellules inflammatoires circulantes responsable entre autres, de la régulation de l homéostasie, du contrôle de la vasomotricité et des fonctions immunologiques.

Il représente un des éléments clé de la physiopathologie du sepsis. Comme nous l avons vu, la CE est activée par l endotoxine ou les cytokines pro-inflammatoires et permet le recrutement des leucocytes eux-mêmes responsables de l auto-entretien de l inflammation.

L endothélium acquiert alors un phénotype pathologique responsable de la dysfonction endothéliale impliquée dans la dysfonction d organe. Données cliniques Cliniquement, la dysfonction vasculaire est définie par une diminution des pressions artérielles systolique et moyenne permettant de mettre en évidence une hypotension éventuelle score SOFA paragraphe I.

Aussi, de nombreux biomarqueurs permettent d identifier la dysfonction endothéliale lors du sepsis. Plus de 11 études cliniques ont déterminé l angiopoïétine 2 Ang-2 comme biomarqueur du sepsis humain avec une élévation significative de l expression d Ang-2 chez les patients en sepsis en comparaison aux sujets sains.

Les sélectines et les intégrines sont utilisées comme biomarqueurs de l activation endothéliale et sont corrélées au devenir des patients 48, Dénudation regime detox 48 heures, apoptose et microparticules La dénudation endothéliale se caractérise par un détachement de CE de la membrane basale. L injection intraveineuse d endotoxine chez des rats montre un élargissement de l espace sousendothélial et une augmentation de la déformation de la lame élastique interne suivis d une modification de la morphologie des CE.

L endotoxine provoque des altérations ultra-structurales de l ensemble de l endothélium De même, sur des échantillons de sang de patients atteints de sepsis ou de choc septique, une augmentation du nombre de CE circulantes est observée témoignant de la survenue de dommages endothéliaux dans le sepsis Cette dénudation de l endothélium s accompagne d une apoptose des CE.

L un des médiateurs de la physiopathologie de la dysfonction endothéliale rencontrée lors du sepsis est la présence de microparticules MP. Les MP sont des petites vésicules circulantes de 0.

Elles jouent un rôle dans la thrombose, l inflammation et la réactivité endothéliale Dans un modèle murin de sepsis induit par ligature et perforation caecale CLPla présence de MP est significativement augmentée par rapport aux souris contrôles et celle-ci stimule l inflammation et augmente la mortalité Propriétés pro-adhésive, pro-coagulante, anti-fibrinolytique Lors d un sepsis, l endothélium devient pro-adhésif, pro-coagulant, pro-thrombotique et antifibrinolytique.

Concernant l état pro-adhésif de l endothélium, l augmentation plasmatique des molécules d adhésion lors du sepsis favorise l étape de rolling et d adhérence des leucocytes qui s accumulent alors au niveau de la zone inflammatoire Dans des études sur cellules isolées ou dans différents modèles de sepsis, une augmentation des taux d ICAM-1 et de E-sélectine est observée témoignant de l état pro-adhésif de l endothélium.

L expression des facteurs pro-coagulant est augmentée alors que l expression des facteurs anti-coagulant est diminuée Ces facteurs anti-coagulants alors sous-exprimés favorisent le caractère pro-coagulant de l endothélium dans le sepsis. Sur du sang de patients, cette augmentation aussi observée est corrélée à un pronostic défavorable 61, Vasoplégie et hyporéactivité vasculaire La vasoplégie se caractérise par une relaxation vasculaire très importante liée à la perte du tonus vasomoteur des CE.

De multiples mécanismes sont à l origine de cette vasoplégie entraînant une réduction du calcium cytosolique dans les cellules musculaires lisses vasculaires CMLV et une vasorelaxation. En effet, les neutrophiles et les leucocytes activés par l endothélium en conditions inflammatoires favorisent la sécrétion de médiateurs par les CE tels que le monoxyde d azote NOla prostacycline PGI2les leucotriènes et les ERO.

De même, une désensibilisation des récepteurs de type alpha-adrénergiques est retrouvée suite à la production excessive de catécholamines. Figure 7 : Réaction de synthèse du NO. Les cytokines pro-inflammatoires libérées lors de l initiation de la réponse immune entraînent une production de NOSi favorisant la libération de NO en grande quantité par la CE La production excessive de NO a pour conséquence une vasoplégie responsable de l hypotension consécutive Peroxynitrite La formation de peroxynitrite ONOO -puissant agent oxydant formé par la réaction spontanée du NO avec l anion superoxyde O 2- participe largement à la vasoplégie septique.

Dans un modèle de rats septiques induits par CLP, les auteurs montrent une élévation des taux de peroxynitrite responsable d une dysfonction vasculaire. Par ailleurs, le peroxynitrite peut altérer le signal catécholaminergique car il dégrade les catécholamines par oxydation en dérivés adrénochromes, les rendant inactives ; ce phénomène accentue la vasoplégie septique Facteurs relaxants dérivés de l endothélium La PGI2 et les leucotriènes sont des facteurs relaxants dérivés de l endothélium EDRFmétabolites de l acide arachidonique.

Une autre étude montre que la PGI2, produite via l action de COX-2, est un médiateur clé de la vasoplégie induite par l acétylcholine sur les aortes de rats septiques induits par CLP De même, elle facilite la libération endothéliale de NO qui, en retour, potentialise l action de la PGI2 au niveau des CMLV par inhibition de la phosphodiestérase majorant ainsi le processus de dysfonction endothéliale du sepsis Vasopressine La vasopressine est une hormone anti-diurétique produite par l hypothalamus et libérée par l hypophyse.

Physiologiquement, elle joue un rôle mineur dans la régulation de la pression artérielle permettant une vasoconstriction via sa capacité à inhiber les canaux K ATP et la production de NO. Récepteurs alpha-adrénergiques Lors du sepsis, une augmentation des taux circulants de catécholamines adrénaline, noradrénaline, prostaglandines, angiotensine est observée.

Cette augmentation massive entraîne une exposition continue et répétée du récepteur à son agoniste participant à la désensibilisation des récepteurs adrénergiques responsable d une résistance aux catécholamines. On observe alors une down-régulation des récepteurs adrénergiques avec une internalisation prolongée et une dégradation.

Dans un modèle de rats septiques, une diminution du nombre de récepteurs alpha 1-adrénergiques est observée conduisant à une résistance aux catécholamines Perméabilité vasculaire et glycocalyx Les modifications ultra-structurales de l endothélium survenant lors du sepsis et contribuant à la dysfonction endothéliale sont nombreuses. La dénudation endothéliale et l apoptose des CE dont nous avons discuté dans le paragraphe 5. Il a été montré qu une surexpression de PGI2 et de leucotriènes provoque une modification des jonctions serrées de la CE entraînant une altération endothéliale associée à une augmentation de la perméabilité endothéliale.

Ce peroxynitrite ainsi que l H 2O 2 sont toxiques pour les protéines endothéliales et l ADN et entraînent des dommages cellulaires de l endothélium. Le glycocalyx est un complexe membranaire protéique recouvrant la surface intra-luminale des CE. Il possède un rôle déterminant dans la perméabilité vasculaire et confère ses propriétés anticoagulantes à l endothélium. La destruction du glycocalyx intervient en présence d un stress oxydant, d une hyperglycémie, de cytokines pro-inflammatoires et d endotoxine et constitue donc un mécanisme majeur de la dysfonction endothéliale rencontrée de l état septique En effet, l administration de LPS chez des rats entraîne une dysfonction vasculaire décrite par une augmentation du stress oxydant et une perte du glycocalyx endothélial visible par microscopie intravitale De même, dans un modèle murin, l hyperglycémie, induite par injections uniques ou chroniques.

L ensemble des troubles de la coagulation, de la régulation du tonus vasomoteur et de la perméabilité endothéliale est responsable à la fois d une l hypoperfusion tissulaire et d une hyperperméabilité vasculaire. Cette dysfonction vasculaire est responsable des dommages tissulaires et ainsi de l ensemble des dysfonctions d organes observées. Mécanismes de la dysfonction cardiaque au cours du sepsis a.

La cardiomyopathie septique se caractérise par une diminution du débit cardiaque dépendante d une atteinte de la contractilité intrinsèque du myocarde avec réduction de la fraction d éjection ventriculaire gauche 76, Différents marqueurs biologiques permettent d identifier la dysfonction cardiaque chez les patients en sepsis.

Un lien de corrélation entre une concentration plasmatique élevée de brain natriuretic peptide BNPmarqueur de la dysfonction cardiaque, et une augmentation de la mortalité des patients est ainsi mis en évidence De même, une élévation des taux de troponine T et I est mise en évidence chez les patients septiques présentant une dysfonction ventriculaire gauche Si la mise en évidence de la dysfonction cardiaque chez les patients est possible via des biomarqueurs, il est nécessaire de comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la mise en place de cette cardiomyopathie septique dont les différents aspects seront discutés dans les parties suivantes.

Circulation coronarienne La diminution du flux sanguin coronarien représente l un des premiers mécanismes proposés comme contributeurs majeurs de l apparition de la dysfonction cardiaque dans le sepsis Dans l une des premières études cliniques réalisée enles auteurs montrent que le flux coronarien est similaire ou augmenté sur des patients en sepsis en comparaison à des sujets sains avançant ainsi l idée que la circulation coronarienne n est pas altérée dans la pathologie septique Dans des études plus récentes, il est montré que l endotoxémie chez le rat entraîne une diminution significative de la pression de perfusion coronarienne démontrant l implication d une hypoperfusion coronarienne dans le développement du sepsis 82.

Troubles de la contractilité et de la compliance cardiaques La diminution de la contractilité cardiaque ainsi que l altération de la compliance cardiaque ont été clairement établies comme éléments favorisant la dysfonction cardiaque dans le sepsis. Plusieurs mécanismes sont à l origine des troubles de la contractilité et de la compliance cardiaque durant le sepsis. La signalisation adrénergique joue un rôle important. L activation de ces voies stimule la contraction et la relaxation des cardiomyocytes et influence la fréquence cardiaque Cet effet est à l origine d une dysfonction cardiaque avec troubles de la contractilité, de la relaxation et de la fréquence cardiaque chez des rats et chez des patients septiques figure 8 89, Figure 8 : Signalisation adrénergique et conséquences cardiaques dans le sepsis.

Les petites protéines G inhibitrices sont alors activées entraînant une inhibition de l adénylate cyclase AC et limitant l activité de la PKA. En résulte une dysfonction cardiaque avec modulation de la fréquence cardiaque, de la relaxation et de la contractilité.

Figure issue de Rudiger, Crit. Care Med. Il a été montré que l endotoxine et les cytokines suppriment les courants calciques de type L sur les sarcolemmes des cardiomyocytes de rats isolés entraînant une réduction de la contractilité.

Figure 9 : Trafic calcique et conséquences cardiaques dans le sepsis. Figure issue et adaptée de Rudiger, Crit. Altération de l autonomie cardiaque L altération de l autonomie cardiaque se caractérise par des troubles de la variabilité de la fréquence cardiaque.

Ainsi, la mesure au lit du patient des variabilités de la fréquence cardiaque constitue une méthode utile, peu onéreuse et non invasive permettant de diagnostiquer les patients avec une altération de l autonomie cardiaque Cette altération est aujourd hui clairement démontrée dans le sepsis et celle-ci s accompagne d un pronostic défavorable des patients Une étude publiée par Annane et al. Enfin, une étude de Sharshar et al. Dans ce contexte, des travaux sur l intérêt et la place des bêta-bloquants ont été réalisés pour le contrôle de la fréquence cardiaque chez les patients en sepsis montrant un réel impact bénéfique pour certains patients sélectionnés Perturbations métaboliques, dysfonction mitochondriale et apoptose cardiaques Dans le sepsis, de profonds changements métaboliques sont observés.

Chez les patients septiques, il a été mis en évidence une diminution de l utilisation des AGL comme substrat métabolique au profit quasi exclusif du substrat glucose. Ce shift de l utilisation des substrats métaboliques est associé à une diminution de l absorption de glucose par les cellules myocardiques conduisant à un phénomène de dysfonction cardiaque L ensemble de ces perturbations métaboliques rencontrées recette minceur escalope de dinde du sepsis à l échelle de l organisme entier sera approfondi dans la partie II de ce manuscrit.

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Par changement de matériel, on entend : ablation de matériel avec pose simultanée d'un matériel de type identique ou analogue sur le même site.

Par remplacement de matériel, on entend : ablation de matériel avec pose simultanée d'un matériel de type différent sur le même site.

Par repose de matériel, on entend : pose de matériel après ablation d'un précédent au cours d'une intervention préalable. Par évidement d'un os, on entend : - cratérisation [sauciérisation] osseuse - séquestrectomie osseuse - curetage de lésion osseuse infectieuse, kystique ou tumorale. Tout acte thérapeutique, par arthroscopie inclut le nettoyage de l'articulation traitée.

Tout acte thérapeutique, par arthrotomie inclut le nettoyage de l'articulation traitée. L'ostéosynthèse d'une fracture inclut sa réduction simultanée et sa contention par appareillage externe.